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超声治疗问答
深部热疗机的作用机制及其适应症
2021-04-13

肿瘤热疗是用来治疗肿瘤的一种新方法,即利用物理能量加热人体全身或局部,使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度,并维持一定时间,以达到既使肿瘤细胞调亡,又不致损伤正常组织的一种治疗方法。利用加温治疗恶性肿瘤已有100多年的历史,1866年,德国医生Busch首先报道了1例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的现象。随后许多学者在基础及临床研究中进一步揭示了热疗的作用及机制。1985年美国FDA将肿瘤热疗列为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后的第五大疗法,热疗能够有效的杀伤恶性肿瘤细胞,延长生存期,并可增加放、化疗的敏感性,减轻放化疗的毒副作用,被称之为“绿色疗法”。菏泽市中医院肿瘤科侯仰韶

一、肿瘤热疗的生物学机制

(一)热疗对肿瘤细胞的直接杀伤作用

体外实验表明加热对细胞有直接的细胞毒性作用,热疗主要作用于肿瘤细胞的以下靶区:

1.细胞膜及细胞骨架:细胞膜在常温下呈液晶相,热疗可使细胞膜的流动性和通透性改变,导致细胞内环境发生变化以及妨碍经膜转运蛋白和细胞表面受体的功能,并且肿瘤细胞膜的胆固醇含量较正常细胞低,膜流动性较强,因而更易受温热的影响。此外热疗还可导致细胞骨架损伤,主要表现为细胞形态、有丝分裂器、细胞内原生质膜等的改变。

2.细胞蛋白及核酸:热疗抑制了DNA和RNA的合成及聚合,因而在细胞死亡之前细胞内难以进行大分子的合成,细胞难以修复,但RNA和蛋白合成在热疗停止后迅速恢复,DNA合成则长时间受抑制。热疗还可损伤与DNA结合的染色体蛋白,引起核基质内变性蛋白的聚集,进而影响了数种分子的功能(包括DNA复制、转录、修复及hnRNA处理等)。

3.诱发肿瘤细胞凋亡:随着近年来对细胞凋亡的研究,人们意识到了热疗在细胞凋亡中的作用。热疗作为一种应激因素,增强了凋亡调节基因的表达,并*终导致肿瘤细胞的凋亡。Cummings发现Bm-kitt淋巴瘤细胞经过43℃处理30min后,大约60%的细胞出现凋亡。凋亡的发生受多种基因的调控,与肿瘤热疗相关的基因有:①凋亡促进基因,包括野生型p53、FAS等。②凋亡抑制基因,包括Bcl-2、突变型p53等。③双重作用的基因有c-myc、c-fos等。

(二)热疗对肿瘤细胞和肿瘤组织的间接杀伤作用

1、热疗时肿瘤组织的血流很快下降,一方面是由于肿瘤组织的微循环发生障碍所致,另一方面是由于肿瘤周围正常组织的血管反应性扩张,血流发生“改道现象”,造成肿瘤组织的血流相对减少。血流减少进一步导致氧分压降低。血供不足及氧分压降低等因素严重影响了肿瘤组织的正常代谢,导致酸性产物大量蓄积,肿瘤内pH值迅速降低。实验发现降低pH值时能增加热疗对细胞的杀灭作用。临床研究亦揭示pH值与肿瘤的完全缓解率(CR)呈显著正相关。

2、血流作为散热的主要载体,血流减少后,肿瘤组织散热困难,导致热量在肿瘤内蓄积,因而肿瘤组织较正常组织温度升高明显而被选择性地杀伤。

3、热疗可抑制肿瘤源性的血管内皮生长因子(VEGF)及其产物的表达,从而阻碍肿瘤血管内皮增生及细胞外基质的再塑形,抑制肿瘤生长及转移。Sawaji等对体外培养的HT-1080细胞在42℃加热4h并在37℃孵育24h后,发现VEGF(VEGF121、VEGF168、VEGF189)及其产物均下降。另外对肿瘤病人进行42℃的全身热疗,发现血清VEGF亦下降。

4、热疗时超氧化物及自由基的形成可能是热疗致肿瘤细胞死亡的另一重要原因。Li等向肿瘤细胞内导入并表达含锰超氧化物歧化酶基因后,发现高热、TNF(肿瘤坏死因子)及二者联合所致的肿瘤细胞损伤明显减轻。Satoh等发现热疗过程中VitC和VitC钠盐降解增强,所形成的Vitc自由基增多,升高的自由基也强化了高热的抗肿瘤效果,同时亦表明vitC与高热联合应用具有更强的抗肿瘤效果。

5、局部热疗可提高机体免疫功能。高温促进了免疫细胞的活性及细胞因子的合成。体温升高至40℃以上时,淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)的活性、淋巴细胞增殖能力和淋巴细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性均明显增高。在热疗过程中,还发现外周血中一些细胞因子升高,如IL一6、IL-8、TNF等,这些细胞因子可能刺激肿瘤免疫的产生。此外,高温还可增强巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。

(三)热耐受与热休克蛋白(heat.shock pro—teins,HSPs)

第一次加热后引起细胞对后继加热产生的抗拒现象称为热耐受。热耐受是热疗中普遍存在的生物现象。产生热耐受的原因主要与蛋白质及RNA的合成有关,特别是与HSPs的表达有关。增强肿瘤细胞内HSPs的表达,细胞对热疗的敏感性下降;反之,下调细胞内HSPs的表达,则可提高热敏感性引。但HSPs增加也安盛影像学2003年第4期有有利的一面,一些研究表明热疗后HsPs升高可使机体的免疫功能增强。有研究认为mHSPs增加使免疫增强并非由HSPs本身引起,而是由HSt,一肽复合物的形成引起的。

(四)热疗与放疗、化疗

1.热疗的放射增敏性:热疗与放疗联合应用具有明显的协同或相加作用,特别是同时应用效果**,其主要机制如下:

①热疗和放疗对细胞分裂周期各时相细胞的敏感性不同,射线对M期*敏感,对s期*不敏感,而热疗对s期*敏感。

②热疗能更容易杀死那些对放射线不敏感的乏氧肿瘤细胞。

③放射线可致肿瘤细胞DNA损伤,而热疗既能阻碍DNA的合成又可抑制肿瘤细胞损伤后DNA双链的修复。

④放疗可减少肿瘤细胞的热耐受性,提高热疗效果。

2.热疗的化学增敏作用:可能与下列因素有关:

①热疗可增强细胞膜的通透性,有利于抗肿瘤药物的渗透吸收。

②加温可使药物的摄取及药物反应速度加快。

③热疗改善了肿瘤周边的血液循环,血流量增加有利于药物进入肿瘤内。研究表明n引,与热疗联合在体内具有协同作用的化疗药物有氨甲喋呤、环磷酰胺、亚硝基脲类、阿霉素、博来霉素及顺铂等。

(五)射频加热的血管生物学基础

肿瘤组织的血管结构特点:

(1)肿瘤血管结构粗糙紊乱、不规则、扩张扭曲;

(2)小血管缺乏肌层,毛细血管缺乏弹性、易破裂;

(3)毛细血管实际上是血窦状隙,平时处于开放状态,温度上升,血管不扩张,血流量不改变;

(4)肿瘤增大时压迫血管易形成闭塞;

(5)肿瘤血管神经感受不健全,对温度反应差,因此肿瘤的血流速度慢、血流量低,通常只有正常组织的10%不易散热,受热后温度可高于正常组织5—10度、肿瘤中心部位的温度高于周边1.5℃。

二、深部热疗的治疗作用

(一)抑菌、抗癌作用

深部热疗机的高频电磁波作用于人体组织(局部),其电能被组织吸收转变为热,使局部组织温度升高,对不耐热的细胞(淋球菌、肺炎球菌等)有抑菌作用。由于癌细胞对温度敏感,故有抗癌作用,

(二)对炎症的作用

对亚急性和慢性炎症主要是利用热效应使局部组织的血管扩张,血液、淋巴循环增强,血管和组织细胞通透性增高,局部组织营养好转,促进炎症产物的吸收和组织再生。

(三)解痉作用

高频电磁场的热效应可使横纹肌的紧张度反射性降低,特别是处于痉挛状态的肌肉降低更明显。

(四)对神经系统的作用

高频电磁波对中枢神经系统及外周感觉系统有抑制作用,故有止痛效果.小功率还能促进神经再生.

(五)对免疫系统的作用

治疗功率的高频电磁波能使红细胞和血红蛋白数量增加,尤其α、β、γ球蛋白升高,使体内抗体和协同抗体杀菌或溶解细菌的补体增加,凝集素、调理素也增加,使巨噬细胞吞噬功能增强。

三、深部热疗机的临床适应症

1、适合头颅之外的各部位的原发性和转移肿瘤的治疗,尤其是胸部、腹部及盆腔深部肿瘤治疗。

2、治疗中与放疗化疗及免疫治疗联合,有协同增敏、提高疗效的作用,高热可使瘤内药物的浓度显著提高4-14倍,从而能提高化疗药物的抗癌作用;42度高热1小时可使部分化疗效应增强10-100倍。

3、控制癌性疼痛。

4、热疗后可预防肿瘤术后复发、转移。

5、配合腹腔灌注化疗不仅对恶性腹水病人有效,而且也有利于预防盆腹腔术后肿瘤种植和转移

6、对良性疾病也有明显的疗效。外科前列腺炎、膀胱炎、慢性阑尾炎、腰肌劳损及软组织扭挫伤等。妇科盆腔炎、附件炎、外阴炎、阴道炎、子宫颈炎、痛经等。

四、禁忌症:

(1)头部肿瘤。(2)心血管机能代谢不全。(3)肺功能障碍。(4)肝肾功能不全者。(5)出血倾向。(6)植有心脏起搏器的患者及其他金属人造器官携带者,金属植入者。(7)怀孕患者。(8)心脏病患者。(9)体质严重衰竭者。(10)体温38℃以上。

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